In silico и in vivo гепатопротекторная активность синтезированных 5

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 4681 (2023) Цитировать эту статью

516 Доступов

1 Цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

В настоящем исследовании изучено гепатопротекторное действие 5-бензилидин-2-тиогидантоина (5В2Т), уникального производного группы тиогидантоина, на повреждение печени, индуцированное диэтилнитрозамином (ДЭН), у крыс-самцов. Экспериментальные животные были разделены на три группы по 14 крыс в каждой. Крысы в ​​группе I считались контрольными и получали только 10% Твина 80. Крысам в группе II внутрибрюшинно вводили 200 мг/кг ДЭН. Крысам в группе III вводили однократную дозу ДЭН 200 мг/кг внутрибрюшинно и получали лечение перорально (50 мг/кг, 5В2Т) в течение двух периодов: 3 и 6 недель. В конце эксперимента собирали кровь для анализа функции печени и уровней провоспалительного цитокина IL-6 и фактора некроза опухоли α (TNF-α). Кроме того, образцы печени использовались для гистопатологического исследования и иммуногистохимии. Однократное внутрибрюшинное введение 200 мг/кг ДЭН крысам привело к значительному повышению уровня сывороточных ферментов АСТ, АЛТ и ЩФ, которые являются индикаторами гепатоцеллюлярного повреждения, а также к повышению уровня ФНО-α и IL-6 в группе ДЭН. Результаты как LFT, так и ELISA в группе лечения показали улучшение и снижение уровней маркеров. Гистопатологическое исследование показало фиброз, некроз и инфильтрацию воспалительных клеток в группе ДЭН, с меньшей интенсивностью в группе лечения. Результаты иммуногистохимического окрашивания показали сильное положительное окрашивание антител HSA и Ki-67 в группе ДЭН с гораздо меньшей интенсивностью в группе лечения. Результаты исследования докинга показали, что 5B2T обладает замечательным взаимодействием с TNF-α (идентификатор PDB: 1TNF) и человеческим IL-6 (идентификатор PDB: 1IL6) с энергией сайта связывания - 7,1 и - 6,1 (ккал/моль). соответственно. Правильную абсорбцию и связывание препарата с рецептором оценивали посредством компьютеризированного молекулярного докинга с использованием программы AutoDock. Результаты текущего исследования отражают интересные гепатопротекторные способности 5B2T против DEN-индуцированного гепатоцеллюлярного повреждения и рака у экспериментальных крыс.

Рак печени — одно из наиболее распространенных и критических злокачественных новообразований во всем мире, характеризующееся быстрым ростом и плохим прогнозом. Рак печени может начаться как обычное повреждение печени, которое перерастает в фиброз, а затем может прогрессировать до цирроза и закончиться в критическом случае карциномой1. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), известная просто как рак печени, представляет собой смертельный тип рака с высокими показателями заболеваемости и смертности. Одной из причин затруднений диагностики рака печени является его бессимптомное течение до тех пор, пока он не достигнет развитой стадии2. Гепатоцеллюлярная карцинома состоит из злокачественных неопластических клеток, которые в значительной степени похожи на гепатоциты, которые изменяются в результате дифференцировки3. Печень является крупнейшим внутренним органом и отвечает за выполнение многих жизненно важных функций, например, за удаление внутренних и внешних биологических отходов и метаболических отходов (например, желчи, мочевины и липидов) из кровообращения. . Кроме того, он играет очень важную роль во многих функциях иммунной системы4. Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой в настоящее время растет как в развитых, так и в развивающихся странах из-за высоких показателей вирусных инфекций (например, HBV, HCV и HDV), алкоголизма и ожирения5.

Нитрозамины представляют собой группу токсичных химических соединений, которые считаются очень сильнодействующими, токсичными и канцерогенными как для человека, так и для животных6. N-нитрозоалкильные соединения, в частности диэтилнитрозамин (ДЭН), могут инициировать различные типы и стадии злокачественных новообразований в различных органах, включая печень, легкие и кровь, и широко используются в качестве химических индукторов для развития рака у экспериментальных животных (чаще всего крыс). 7. Диэтилнитрозамины ранее хорошо зарекомендовали себя в качестве консервантов для многих пищевых продуктов, таких как молочные продукты, копченая и соленая рыба и мясо, соевые бобы и алкогольные напитки. В пищевой промышленности некоторые химические вещества добавляются в качестве ингибиторов роста микробов, консервантов, красителей и стабилизаторов вкуса. Чаще всего используются нитриты. Нитриты преобразуются в нитрозамины под воздействием высокой температуры и кислотного желудочного сока, в результате чего эти виды пищевых продуктов являются основным источником этих токсичных материалов, поэтому эти химические вещества больше не используются в качестве консервантов в пищевой промышленности8. Гидантоины (также известные как гликолимочевина, возникают в результате реакции гликолевой кислоты и мочевины) и их производные (и некоторые другие молекулы) представляют собой группу гетероциклических соединений (органических), и они считаются очень важными и жизненно важными химическими веществами, поскольку они играют ключевую роль во многих биологических и фармакологических подходах, а также в медицинской химии и агрохимических применениях. Помимо этого, они представляют собой ключевые предшественники для химического и ферментативного синтеза многих важнейших неприродных альфа-аминокислот и их конъюгатов. медицинского значения. Гидантоин представляет собой бесцветное твердое вещество, производное окисления имидазолидина, имеет формулу C3H4N2O29. Тиогидантоины и их производные в настоящее время находятся в центре внимания ученых и исследователей из-за их высокого биоактивного и терапевтического потенциала. Тиогидантоин представляет собой серный (S, или тио) аналог соединения гидантоина (также известного как имидазолидин-2,4-дионы), в котором одна или две карбонильные группы заменены тиокарбонильными группами10. Интересным фактом об этой группе молекул является то, что их биологическая активность изменяется и зависит от природы заместителей. Значительное количество производных тиогидантоина классически можно получить реакциями конденсации различных альдегидов11,12. Среди основных биологических применений, терапевтическая активность и фармакологические цели этого класса гетероциклических соединений включают противоопухолевую активность, антибактериальную активность, противопаразитарную активность, противомалярийную активность, противогрибковую активность, противоэпилептическую активность, противовирусную активность. активность меланогенеза10. Интересно отметить появление тиогидантоинового кольца в качестве эффективного фармакофорного ингредиента при разработке мощных ингибиторов рецепторов факторов роста EGFR и VEGFR. Кроме того, производные тиогидантоина являются антагонистами андрогенных рецепторов и TNF-антагонистов, а также эффективными ингибиторами ряда ферментов, включая ДНК-топоизомеразы I, II (TopI, II), NOX, изоцитратдегидрогеназы (IDH), B-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2). 2) и сиртуины (SIRT), белок веретена кинезина (KSP), пролилгидроксилазы 1–3 (PHD 1–3), CDK2 и CDK4.11,25. Целью настоящего исследования было проверить гепатопротекторное действие нового производного тиогидантоина 5-бензилидин-2-тиогиадантоина (5В2Т) на крысиной модели поражения печени, вызванного ДЭН.